PNAS:胃肠道间质瘤恶性进展新机制

2019-11-13

  中国科学院上海营养与健康研究所-长征医院联合转化医学中心研究员王跃祥带领其团队,在国际上首次解析了胃肠道间质瘤恶性进展的新机制,鉴定出位于22号染色体的主要抑癌基因DEPDC5,解析了DEPDC5 抑癌基因的失活是间质瘤恶性进展的重要分子机制,提供了区分间质瘤恶性程度的分子标记物,为间质瘤的精准治疗提供了实验依据。该转化医学研究成果于10月22日在国际学术期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表。

  人类的恶性肿瘤依据病理学分为癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等类型,每一类型肿瘤都有其特定的癌症基因。胃肠道间质瘤是最常见的肉瘤,它的主要癌症基因是一个名为KIT 的癌基因,但早期间质瘤已经含有KIT 基因的突变, 提示从早期间质瘤进展为晚期使人致死的间质瘤需要KIT 癌基因以外的分子机制。因此系统解析早期间质瘤进展为晚期间质瘤的分子机制对晚期间质瘤的治疗和有效预防、延缓间质瘤的进展意义重大,但间质瘤独特的生物学特性制约了癌症相关驱动基因的研究。在国际上自间质瘤中细胞遗传学改变被发现后,其遗传学变化背后的生物学意义和医学意义却未见报道。

  营养与健康所博士研究生庞裕智、谢飞飞等在王跃祥指导下,在优化新型驱动基因发现的基础上,通过进一步整合肿瘤驱动基因功能、分子机制和干预策略的研究方法,从生物学角度,建立了一套胃肠道间质瘤驱动基因的研究体系。首次发现了间质瘤中位于22号染色体的新型抑癌基因DEPDC5,证明其编码蛋白DEPDC5能抑制间质瘤细胞增殖和生长。这个蛋白正常发挥功能时,可以阻止间质瘤的生长。不幸的是,16.4%的胃肠道间质瘤患者中这一蛋白由于其编码基因突变而处于失活状态,并且间质瘤恶性程度越高,该蛋白表达量越低。一系列体外、体内实验表明,DEPDC5蛋白的失活会促进间质瘤的恶性进展。目前在临床工作中,治疗胃肠道间质瘤的一线药物是靶向作用于其癌基因KIT 的格列卫(术名:伊马替尼),格列卫显著延长了晚期间质瘤患者的生存期,但在临床经常发现格列卫对间质瘤的治疗效果存在个体差异,并且其背后的分子机制并未被解析。王跃祥团队经过大量的研究工作,发现DEPDC5蛋白的失活会降低格列卫对间质瘤的治疗效果。为了让格列卫对DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的疗效,团队还进一步探究了这一蛋白的作用机理。并发现,另一种药物依维莫司具有和DEPDC5蛋白类似的功能,且能够弥补DEPDC5蛋白失活的缺陷。药理学实验表明,联用依维莫司和格列卫对间质瘤的抑制具有显著的协同作用,即能产生1+1>2的效果。依维莫司可以恢复格列卫对DEPDC5 失活的间质瘤患者的疗效,提示DEPDC5缺陷的间质瘤患者应联合使用mTOR抑制剂(如依维莫司)和格列卫等靶向药,这或许将对未来的临床应用实践有重要的指导意义。

  营养与健康所庞裕智、谢飞飞,上海交通大学医学院附属仁济医院教授曹晖和复旦大学附属肿瘤医院教授王春萌为该论文的共同第一作者,王跃祥为主要通讯作者(Lead Contact),哈佛大学医学院教授乔纳森·弗莱彻(Jonathan Fletcher)为共同通讯作者。该项研究也得到海军军医大学附属长征医院教授王林辉、嘉兴第一医院教授何屹、营养与健康所生物信息平台博士黄涛、上海交通大学医学院附属仁济医院病理科医师沈艳莹的支持和帮助。

  此项成果得到国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划专项、上海市科委基础重点项目、中科院项目等的支持,也得到营养与健康所公共技术平台、动物平台,长征医院转化医学平台和华大基因的支持。

DEPDC5 抑癌基因的失活促进胃肠道间质瘤恶性进展。(左) 早期间质瘤中DEPDC5 抑癌基因功能正常,肿瘤细胞的增殖能力有限;(中) 晚期间质瘤中DEPDC5 基因突变,抑癌功能丧失,肿瘤细胞的增殖能力显著增强;(右) 联合应用mTOR抑制剂和KIT激酶抑制剂(如格列卫等)显著抑制DEPDC5 失活间质瘤的生长。